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Nuovi attori nel metabolismo del colesterolo: la PCSK9

Proteina pcsk9

La scoperta della PCSK9 è una delle acquisizioni più recenti nel complesso mondo del colesterolo. Del tutto sconosciuta fino a 10 anni fa, è balzata all’attenzione di alcuni ricercatori dopo aver notato che in alcune famiglie caratterizzate dalla presenza di una proteina diversa dal solito e non ben funzionante, il colesterolo era più basso e, soprattutto, il rischio cardiovascolare scendeva in maniera drastica. In altre famiglie, nelle quali, al contrario, la stessa proteina funzionava più del solito e del dovuto, si osservava un effetto opposto: un colesterolo LDL un po’ più alto della norma, e un rischio di infarto parallelamente aumentato (1).

I ricercatori a questo punto hanno cercato di definire quale fosse, esattamente, il ruolo di questa proteina (nel frattempo denominata PCSK9), e, in particolare, come fosse in grado di controllare i livelli di colesterolo nel sangue.

In pochi anni la conoscenza della PCSK9 è stata notevolmente approfondita. Questa proteina, prodotta dal fegato e rilasciata nel sangue, tende a legarsi alle lipoproteine LDL e le segue nel loro viaggio all’interno delle arterie. Quando una LDL, cui è legata la PCSK9, viene catturata dal fegato, la PCSK9 fa sì che il recettore per le LDL (il piccolissimo “montacarichi” che trasporta la LDL all’interno della cellula del fegato, dove viene smontata e i suoi componenti riutilizzati) venga distrutto. Il recettore-montacarichi non riesce più, in altre parole, a ritornare verso la superficie della cellula del fegato, pronto per catturare altre LDL e portarle nella cellula stessa: e più PCSK9 circola nel sangue più recettori (montacarichi) per le LDL vengono distrutti. Con il risultato che il loro numero si riduce, e con esso la capacità del fegato di catturare le LDL, abbassandone, quindi, i livelli nel sangue (2).

Non conosciamo esattamente lo scopo della presenza della PCSK9 nel nostro organismo. Sappiamo soltanto che le persone e le famiglie nelle quali questa proteina non funziona adeguatamente non hanno alcun problema, ma al contrario, come si ricordava, hanno bassi livelli di colesterolo cattivo LDL e un minor rischio cardiovascolare.

La ricerca medica si è quindi concentrata, negli anni successivi alla sua scoperta, sulla ricerca di farmaci in grado di ridurre o bloccare l’attività della PCSK9: cercando quindi di replicare, con farmaci adeguati, quello che succede nelle famiglie nelle quali questa proteina, per un errore naturale, non funziona bene.

Sono stati sviluppati anticorpi specifici (qualcuno, impropriamente, ha infatti parlato di “vaccino”) che bloccano l’attività di questa proteina nel sangue, e si è osservato che con il loro uso, come previsto, i livelli del colesterolo cattivo LDL scendono in maniera molto ampia (2).
Questi farmaci (i cosiddetti “inibitori della PCSK9”) sono ormai disponibili anche nel nostro Paese, e potranno probabilmente svolgere un ruolo importante nel controllo dei livelli del colesterolo LDL nelle persone che rispondono in maniera inadeguata o insufficiente agli altri farmaci attualmente utilizzati dal medico (3).


Fonti:
1 - Abifadel M, Varret M, Rabès JP et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 34 (2003) 154-156.
2 - Norata GD, Tibolla G, Catapano AL. Targeting PCSK9 for hypercholesterolemia. Annu Rev Pharmacol Toxicol 54 (2014) 273-293.
3 - Landmesser U, Chapman MJ, Stock JK et al. 2017 Update of ESC/EAS Task Force on practical clinical guidance for proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibition in patients with atherosclerotic cardiovascular disease or in familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J 2017 Oct 16. doi: 10.1093/eurheartj/ehx549.

Data ultimo aggiornamento: 26 febbraio 2018